I test di massa per C0VID-19 potrebbero fare più male che bene?
Quanti decessi sono realmente da attribuire a Covid-19?
“Quanti decessi sono realmente da attribuire a Covid-19? E in Italia? E quanti sono morti per trattamenti sanitari errati? Chi sono gli imbecilli: quelli che protestano nelle capitali di tutto il mondo o quelli che si sono bevuti un mucchio di sciocchezze senza ascoltare pareri discordanti?”
— Stefano Fait
di Prof Carl Heneghan e Tom Jefferson | 12 Agosto 2020
Fare una diagnosi era una procedura ben compresa e praticata: prendi una storia da qualcuno che presenta sintomi, esaminali ed esegui alcuni test per arrivare a una diagnosi generale. Richiede formazione ed esperienza sostanziali per metterlo in pratica. William Osler, noto come uno dei fondatori della medicina moderna, spesso indirizzava i suoi tirocinanti ad “ascoltare il paziente, lui / lei ti sta dicendo la diagnosi”.
Con Covid-19, tuttavia, la diagnosi clinica è apparentemente una considerazione secondaria rispetto ai test di massa. Tutto ciò che serve è un test PCR positivo; nessun sintomo, nessun segno, nessun’altra prova diagnostica. Ma la nostra conoscenza limitata dei test di massa e della PCR suggerisce che questo potrebbe non essere sufficiente.
Il rilevamento di virus utilizzando la reazione a catena della polimerasi (PCR) è utile fintanto che la sua accuratezza può essere compresa: offre la capacità di rilevare l’RNA in quantità minime, ma se quell’RNA rappresenta un virus infettivo è un’altra questione. RT-PCR utilizza enzimi chiamati trascrittasi inversa per modificare un pezzo specifico di materiale genetico chiamato RNA in un pezzo corrispondente di DNA genetico. Il test quindi amplifica esponenzialmente questo DNA; milioni di copie di DNA possono essere fatte da un singolo filamento di RNA virale.
Un segnale fluorescente è attaccato alle copie di DNA e quando il segnale fluorescente raggiunge una certa soglia, il test è considerato positivo. Il numero di cicli necessari prima del raggiungimento della soglia di fluorescenza fornisce una stima della quantità di virus presente nel campione. Questa misura è chiamata soglia del ciclo (Ct). Maggiore è il numero di cicli, minore è la quantità di RNA nel campione; più basso è il livello, maggiore è la quantità nel campione iniziale.
In una recente risposta rapida BMJ , i medici in Galles hanno evidenziato questi problemi quando utilizzano il test PCR quando c’è una bassa circolazione virale nella popolazione. I test di routine hanno rilevato 26 risultati positivi di basso livello per SARS-CoV-2. Il numero di cicli necessari per raggiungere la soglia in questi pazienti variava da 36 a 43. Diciannove di questi test debolmente positivi sono stati ripetuti e tutti i 19 erano negativi alla ripetizione del test.
L’importanza della soglia del ciclo è dimostrata in uno studio canadese su 96 campioni di pazienti infetti da SARS-CoV-2 che hanno segnalato che il virus vivo è stato rilevato solo quando la soglia del ciclo era inferiore a 24. La differenza in una soglia potrebbe non sembrare molto, ma i campioni possono differire di oltre un milione di copie in più di RNA virale per millilitro. Alcune delle soglie di test utilizzate tentano di rilevare una copia virale nel campione, il che aggrava ulteriormente i problemi.
Dei 19 individui risultati positivi, uno era risultato positivo alla PCR tre mesi prima ed era anche positivo agli anticorpi. Il sistema immunitario lavora per neutralizzare il virus e prevenire ulteriori infezioni. La fase infettiva dura circa una settimana. L’RNA inattivato, tuttavia, degrada lentamente: può essere rilevato settimane dopo la scomparsa dell’infezione. In un caso, la RT-PCR ha continuato a raccogliere frammenti di RNA fino al 63 ° giorno dopo l’insorgenza dei sintomi. La durata della diffusione fecale di RNA virale in un paziente era fino a 47 giorni dall’esordio dei sintomi.
Il rilevamento dei virus mediante PCR è utile fintanto che se ne comprendono i limiti; sebbene rilevi l’RNA in quantità minime, è necessario prestare attenzione ai risultati poiché spesso non rileva il virus infettivo. Questo problema di rilevamento è onnipresente per il rilevamento di virus a RNA. SARS-CoV, MERS, Influenza Ebola e Zika viral RNA possono essere rilevati anche molto tempo dopo la scomparsa del virus infettivo.
Perché questo è importante? Perché quando si tratta di Covid-19, non è stata prestata sufficiente attenzione al modo in cui i risultati della PCR si riferiscono effettivamente alla malattia. I danni dei risultati falsi positivi possono essere notevoli: le operazioni possono essere ritardate o annullate; i pazienti sono tenuti in ospedale, per ogni evenienza; sono necessari ulteriori test; in alcuni casi, determina blocchi locali. I risultati della nostra recente revisione sistematica sull’infettività virale indicano che le soglie del ciclo sono essenziali per capire chi è contagioso e, di conseguenza, l’entità di qualsiasi focolaio e per controllare la trasmissione.
Quando si tratta di affrontare questa pandemia in corso, è chiaro che Covid-19 — e la nostra limitata comprensione di essa — sta mettendo alla prova le nostre capacità decisionali al limite quando si tratta di diagnosticare le infezioni. E senza una migliore comprensione di ciò che i risultati dei test ci mostrano veramente, sembra che mentre il coronavirus ha una bassa prevalenza nelle nostre comunità, i test di massa potrebbero causare più danni che benefici se le sfumature della soglia del test non vengono comprese.
Pubblicato su spectator.co.uk., e scritto da
Prof Carl Heneghan e Tom Jefferson
Carl Heneghan è professore di medicina basata sull’evidenza presso l’Università di Oxford e direttore del Center for Evidence-Based Medicine Tom Jefferson è un tutor associato senior e ricercatore onorario presso il Center for Evidence-Based Medicine, Università di Oxford
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